Al igual que con la fonética y la morfosintaxis, el léxico no puede diferenciarse claramente como "peninsular" o "americano". El léxico general es compartido por todos los hispanohablantes de un cierto nivel cultural: a mayor nivel cultural, más homogeneidad en el léxico de los hablantes, ya sean éstos del sur de Perú o del noroeste de España. Cuanto más coloquial sea el uso que se le da a lengua y más bajo el nivel cultural del usuario, mayores serán las diferencias que encontraremos entre el léxico de un hablante del centro boliviano y otro del sureste mexicano, como ejemplos.
Naturalmente, existe un léxico relacionado con la comida, la bebida, las costumbres locales, las plantas, los animales y los alimentos que difiere de una región a otra, sin necesidad de salir de un continente ni de un país.
| Argentina, Uruguay, España | Colombia | Méjico |
| dulce de leche | arequipe | cajeta |
| México | México maya | México, este de Veracruz | Costa Rica | Venezuela | Cuba | Colombia | Paraguay | Chile |
| zopilote (zope) | chombo | nopo | zoncho (moneca) | zamuro | aura (aura tiñosa) | chulo (gallinazo) | urubú | jote |
| México | Cuba Canarias (E) |
España | Chile | Colombia | Argentina |
| camión | guagua | autobús | micro | buseta | colectivo |
También podemos encontrar variantes ortográficas, de género y de formantes de un concepto.
| Cuba | Ecuador, Colombia, Venezuela, Centroamérica, República Dominicana, México | España | Argentina, Paraguay, Chile, Bolivia |
| la payama | la piyama | el pijama | el piyama |
| Argentina, Uruguay | Chile, Perú, Colombia, Venezuela, Centroamérica, México | Paraguay, Bolivia | España |
| el plato volador | el plato volador | el plato volado | el platillo volante (ovni) |
Aunque es difícil definir que un cierto vocabulario tiene un uso exclusivo en América diferente al de España, podemos mencionar algunas palabras de uso generalizado.
| Uso general en América | España |
| apurarse | darse prisa |
| pararse | ponerse en pie |
| botar | tirar |
| el concreto | el hormigón |
| el durmiente | la traviesa |
| el boleto | el billete |
| la estampilla | el sello |
| el jugo | el zumo |
| el saco | la chaqueta |
| el vocero | el portavoz |
| la plata | el dinero |
| el carro | el coche |
| la papa | la patata (la papa) |
A estas variantes diatópicas podemos añadir los exotismos característicos de cada una de las culturas del mundo hispanohablante. Pampa es un exotismo en México y España, como mariachi lo es en Argentina y España, o madroño que lo es en México y Argentina.